抗战初期，郁达夫曾担任《福建民报》副刊主编。1938年携眷至武汉，任政治部设计委员、中华全国文艺界抗敌协会常务理事，曾赴徐州劳军，在各前线参访。同年底，又携眷前往南洋，宣传抗战。
1938年12月，郁达夫抵新加坡，任《星洲日报》文艺副刊《晨星》、《星洲晚报》文艺副刊《繁星》和《星光画报》文艺版的主编。郁达夫热心文化艺术事业，曾和当时旅居新加坡的画家徐悲鸿、刘海粟，音乐家任光经常来往。
郁达夫在星洲日报前后三年，共发表400多篇抗日政论，后经台湾学者秦贤次整理为《郁达夫南洋随笔》、《郁达夫抗战文录》二书（台北：洪范书店，1978）。
1940年郁达夫成为新加坡南洋学会创建人之一。
1941年底太平洋战争爆发后，任“星华文化界战时工作团”团长和华侨抗敌动员委员会执行委员，组织“星洲华侨义勇军”抗日。新加坡失守后，郁达夫避难至苏门答腊。
1942年6月初郁达夫流亡至苏门答腊西部市镇巴爷公务，化名赵廉，居于当地华侨蔡承达的房屋，并在当地人协助之下开设酒厂维生。
附近地区的日本宪兵队得悉赵廉是当地唯一懂日语的华侨，希望他当翻译。郁达夫不收日军薪金而自愿充当日军翻译，期间利用职务之便保护和营救了不少印尼人和华侨，但就引起当地人的许多误解和不满。
1945年，日军已发现他的真正身分。日本投降后不久的某个晚上，郁达夫突然神秘失踪，其失踪原因至今仍然是一个谜，怀疑他被日本宪兵杀人灭口或被当地抗日民众作为汉奸秘密惩办的说法都有。虽然有日本学者铃木正夫经过研究得出了郁达夫是被日本宪兵下令杀害的结论（写成专书《苏门答腊的郁达夫》），但由于铃木拒绝公布据说私下承认参与此事之日本宪兵的具体个人资料，所以学术界还并不能把这种说法当成定论。郁达夫享年五十岁。